2024年5月28日，國(guó)家药监局药审中心发布了《在罕见疾病药物(wù)临床研发中应用(yòng)去中心化临床试验的技术指导原则》（以下简称“《罕见病DCT指导原则》"），為(wèi)罕见疾病药物(wù)临床研发中科(kē)學(xué)、规范地开展DCT（Decentralized Clinical Trial，去中心化临床试验）提供了指引。《罕见病DCT指导原则》充分(fēn)體(tǐ)现了ICH E6R3的重要理(lǐ)念，如RBQM（Risk Based Quality Management，基于风险的质量管理(lǐ)）、以患者為(wèi)中心、数据真实可(kě)靠可(kě)溯源等。业界逐渐认识到，DCT合规应当以系统开展风险评估為(wèi)前提，體(tǐ)现RBQM理(lǐ)念；通过推动研究机构实施GCP（Good Clinical Practice，药物(wù)临床试验质量管理(lǐ)规范）流程再造、加强供应商(shāng)合规管理(lǐ)和开展临床试验参与方合规培训，體(tǐ)现以患者為(wèi)中心和数据真实可(kě)靠可(kě)溯源的理(lǐ)念；通过形成DCT实施合规证据链，进一步确保数据真实、完整、可(kě)溯源。这些措施有(yǒu)助于最大限度地保护受试者权益，提高临床试验质量。本文(wén)将结合项目经验，评述其主要内容，為(wèi)药物(wù)临床研发中DCT的应用(yòng)提出建议。

一、DCT合规风险评估是“基于风险的质量管理(lǐ)"保障

（一）《罕见病DCT指导原则》对“基于风险的质量管理(lǐ)"的要求

《罕见病DCT指导原则》强调DCT要遵循“基于风险的质量管理(lǐ)"的原则。第三章专章讨论数字健康技术（DHT）应用(yòng)带来的潜在风险，明确建议在临床试验规划阶段，对拟采用(yòng)的 DCT 元素进行获益与风险评估；在试验开展之前就建立质量管理(lǐ)體(tǐ)系，及早针对已知/潜在风险制定应对措施；建议申办方充分(fēn)识别DCT 模式和 DHT 应用(yòng)过程中可(kě)能(néng)的关键质量要素变化，并对其进行获益风险评估和风险管理(lǐ)。特别强调要进行 DCT 框架设计，将“风险评估和风险控制措施"编入DCT 实施计划。《罕见病DCT指导原则》第六章专题讨论如何“制定有(yǒu)效的风险控制计划"，并规定在计划实施DCT 时，建议申办方进行全面的风险评估，识别 DCT 中与数据质量、隐私和安全相关的潜在风险，制定应急预案，以尽量降低相关风险（例如，DHT 故障可(kě)能(néng)导致数据丢失或损失、计划访视的中断）的影响，并确保对患者安全的影响降至最低。

培训教育是DCT项目风险控制的主要措施。《罕见病DCT指导原则》在第四章论述“罕见疾病药物(wù) DCT 的设计与实施"时，特别强调要“提供充分(fēn)的培训"。《罕见病DCT指导原则》在第五章论述“就近使用(yòng)医疗资源"时也再次强调培训的重要性，其中规定，在采用(yòng)上门或居住地附近访视和护理(lǐ)时，為(wèi)了保证受试者的安全及数据的科(kē)學(xué)、真实、可(kě)靠，应确保该医疗机构相关人员应具有(yǒu)相应专业资质并接受培训。在研究者认為(wèi)必要时，研究者/申办方可(kě)提供培训和指导，确保相关人员了解临床试验的要求和标准。

（二）落实合规风险评估和培训

鉴于上述要求，建议申办者联合研究者重点关注DCT元素以及系统的合规性、研究机构流程、第三方服務(wù)供应商(shāng)的资质与能(néng)力、受试者权益保护等方面的风险点，编制DCT实施计划，挖掘潜在风险隐患。在此基础上，根据风险评估结果，重点针对中高风险点，制定有(yǒu)针对性的防范和应对措施，将风险发生的可(kě)能(néng)性和影响降到最低。

建议申办者针对临床试验参与各方开展培训，尤其是研究者、CRC（Clinical Research Coordinator，临床研究协调员）和供应商(shāng)，这有(yǒu)助于保障临床试验质量。培训可(kě)考虑包含以下内容：（1）针对整體(tǐ) DCT 设计和实施流程，以及预估的关键风险因素和应对措施的培训；（2）针对 DHT 及设备和/或软件的培训，通过集中培训和/或阅读操作手册以及模拟操作，保证各方熟练使用(yòng)；（3）针对数据安全和个人信息保护的培训；（4）针对安全性监测的培训，尤其是在计划开展遠(yuǎn)程访视时，需对如何进行药物(wù)安全性监测、不良事件收集、受试者可(kě)采取的紧急救助方式进行培训。

二、研究机构GCP合规流程再造，落实“以患者為(wèi)中心"理(lǐ)念

（一）《罕见病DCT指导原则》对“以患者為(wèi)中心"的要求

《罕见病DCT指导原则》第六章明确规定，DCT采用(yòng)新(xīn)方法、新(xīn)模式，涉及受试者个人隐私保护、数据安全及其他(tā)合规问题，需在传统临床试验实施基础上，对DCT流程进行特别考量。这體(tǐ)现了以患者為(wèi)中心的理(lǐ)念，即在设计和实施DCT时，应始终将受试者的权益、安全和健康放在首位。《罕见病DCT指导原则》在第五章介绍了不同场景中应用(yòng)DCT元素时须在遵循GCP的基础上额外关注哪些DCT合规流程。例如，在论述"電(diàn)子知情同意"时就明确规定，在拟采用(yòng)電(diàn)子知情同意前，需充分(fēn)告知受试者在電(diàn)子知情的过程中所产生数据的采集范围，访问权限等，在知情同意过程中，确保数据安全性及受试者（包括其监护人）隐私信息受到保护。再比如，论述“试验药物(wù)的直达和回收"时明确规定，為(wèi)了确保试验药物(wù)质量，需要建立全流程的质量控制體(tǐ)系，包括温度控制、药物(wù)监测、破损药物(wù)处理(lǐ)等。另外，根据《罕见病DCT指导原则》，开展DCT时还可(kě)能(néng)涉及众多(duō)DCT服務(wù)供应商(shāng)、当地医疗资源（包括就近医疗机构和上门医护）等相关方，当药物(wù)临床试验在研究中心以外开展和/或有(yǒu)其他(tā)服務(wù)供应方参与时，须在临床试验开始前明确申办方、研究者和任何其他(tā)各方的具體(tǐ)职责。其中特别强调，研究者对执行所授权活动的人员或相关方进行适当监督，以确保试验参与者的权益、安全和健康以及数据的可(kě)靠性。这些规定都體(tǐ)现了以患者為(wèi)中心，最大限度保护受试者权益的理(lǐ)念。

（二）研究机构实施GCP合规流程再造的必要性

根据GCP规定，临床试验机构和研究者负责实施知情同意、访视、支付受试者补偿、管理(lǐ)试验用(yòng)药品等职责。在DCT项目中，研究机构和研究者将授权DCT供应商(shāng)承担部分(fēn)临床试验相关的职责。為(wèi)了全过程管理(lǐ)相关DCT供应商(shāng)，确保在充分(fēn)信任的基础上实施研究机构和研究者授权，也為(wèi)了监督研究机构外试验程序的质量，保证数据和结果的科(kē)學(xué)、真实、可(kě)靠，研究机构不可(kě)避免需要实施GCP合规流程再造，即对药物(wù)临床试验全过程中的管理(lǐ)规范和操作流程进行优化和更新(xīn)，以确保符合GCP、《罕见病DCT指导原则》和相关法律法规的标准和要求。

以“试验用(yòng)药品管理(lǐ)"為(wèi)例，传统项目中，往往采取“中心药房统一管理(lǐ)模式"，药物(wù)的接收、管理(lǐ)、发放和回收由符合资质且经过授权的药师负责。而在DCT项目中，可(kě)能(néng)涉及采用(yòng)“DTP/STP"模式。结合《罕见病DCT指导原则》对“试验药物(wù)的直达和回收"的有(yǒu)关规定，需要对包括发药主體(tǐ)授权、运输途中发生超温或药品损坏、药品发放随机化及物(wù)流、受试者个人隐私泄露等事项做好流程再造。

需要强调的是，“以患者為(wèi)中心"“切合目的"等原则要求研究机构在实施 DCT 前，收集、倾听患者声音，了解特定的患者人群在参与药物(wù)临床试验中存在的难点与痛点，并以解决这些难点与痛点為(wèi)目标实施 DCT，并可(kě)将这些信息作為(wèi)临床试验关键质量要素之一，纳入罕见疾病 DCT 试验的全周期管理(lǐ)中。这就意味着GCP合规流程再造并非一蹴而就、一成不变的，而是需要在不同试验项目中因地制宜、因情施策。

研究机构未实施GCP合规流程再造可(kě)能(néng)导致哪些潜在后果？结合《罕见病DCT指导原则》的有(yǒu)关规定，筆(bǐ)者认為(wèi)通常包括：影响EC申报、影响信息科(kē)系统接入、影响机构实施临床试验、為(wèi)日后注册核查和监管检查埋下隐患、引起项目拖延或受阻等。例如，当受试者接受使用(yòng)就近医疗资源时，如果没有(yǒu)提前设计院外访视数据记录SOP，将无法确保受试者在研究中心以外所接受的医疗活动都能(néng)被合规地记录和追踪。再比如，当受试者使用(yòng)電(diàn)子日志(zhì)、可(kě)穿戴设备时，如果没有(yǒu)预先对受试者进行移动设备使用(yòng)培训以及设计電(diàn)子化提醒功能(néng)，则无法评估受试者使用(yòng)的依从性，进而无法确保数据能(néng)被持续、完整地采集等。

三、供应商(shāng)合规管理(lǐ)与合规证据链构建，确保数据真实可(kě)靠可(kě)溯源

（一）《罕见病DCT指导原则》对供应商(shāng)合规管理(lǐ)和数据可(kě)溯源的要求

《罕见病DCT指导原则》针对"数据可(kě)溯源"明确规定，DCT系统的源数据、源文(wén)件应当能(néng)够充分(fēn)重建和评价临床试验相关过程，反映受试者保护、方案执行、数据记录、结果报告等方面情况，在需要时以供查阅，以满足监查、稽查和检查的需要。这體(tǐ)现了"数据真实可(kě)靠可(kě)溯源"的理(lǐ)念，即所有(yǒu)相关方（包括DCT供应商(shāng)）均应随时了解和履行其与临床试验实施相关的职责和信息，确保符合相关法律法规的要求，保障数据的真实性、可(kě)靠性和可(kě)溯源性。在符合法律法规的前提下，研究机构和研究者应根据临床试验需求对相关供应商(shāng)进行必要授权，并对执行所授权活动的人员或相关方进行适当监督，以确保试验参与者的权益、安全和健康以及数据的可(kě)靠性。

（二）实施DCT项目供应商(shāng)合规管理(lǐ)，奠定数据合规基础

DCT供应商(shāng)合规管理(lǐ)不是简单的资质审查，更应着眼于确保DCT过程中数据的真实性、可(kě)靠性和可(kě)溯源性。建议从以下方面开展供应商(shāng)合规管理(lǐ)：

1. 加强GCP相关知识的培训与考核

《罕见病DCT指导原则》强调对临床试验参与各方进行“充分(fēn)培训"的重要性，这其中就包括对DCT供应商(shāng)的合规培训，以此提高其对合规要求的理(lǐ)解。根据GCP和《罕见病DCT指导原则》的有(yǒu)关规定，DCT供应商(shāng)应当强化试验管理(lǐ)、数据处理(lǐ)与记录保存环节的培训，确保恰当、真实、完整记录DCT服務(wù)过程中所产生的数据并保证可(kě)溯源。在数据收集、使用(yòng)、传输和存储过程中实施严格的数据脱敏和加密措施，以确保受试者个人信息权益和隐私权得到良好保护。

2. 供应商(shāng)合规體(tǐ)系的建立和查验

结合《罕见病DCT指导原则》的有(yǒu)关规定，我们认為(wèi)，需要对供应商(shāng)进行尽职调查并梳理(lǐ)问题清单，提出管理(lǐ)、技术等方面的问题整改或风险处置建议，例如，DHT 使用(yòng)前申办者需对临床研究过程中涉及的计算机化系统进行验证，对数据的初始输入和任何后续更改要保持稽查轨迹。要求DCT供应商(shāng)积极解决实操中发现的合规问题，例如，在进行遠(yuǎn)程電(diàn)子知情同意时，需要受试者提供電(diàn)子签名。持续跟踪供应商(shāng)的履约情况，并对其合规體(tǐ)系的建立和运行进行动态评价。此外，还应制定明确的退出机制，对于未能(néng)满足合规要求的供应商(shāng)，采取严格措施，包括扣分(fēn)、暂停合作、列入黑名单等。

3. 对供应商(shāng)进行考核，构建白名单制度

积极构建DCT供应商(shāng)“白名单"制度，通过确立优质DCT供应商(shāng)标准、鼓励供应商(shāng)积极提高自身实力跻身优质榜单。进入“白名单"的企业，有(yǒu)权积极参加DCT等新(xīn)型临床试验项目。实施失信行為(wèi)的留观企业，应当重点做好失信行為(wèi)认定和失信惩戒，同时，鼓励信用(yòng)修复，终止失信行為(wèi)、处置失信责任人、提交合规整改报告并接受合规检查等。

（三）构建完整合规证据链，确保数据真实可(kě)靠可(kě)溯源

在开展供应商(shāng)合规管理(lǐ)的同时，DCT项目实施过程中还应当全程构建合规证据链，覆盖方案设计、受试者招募、知情同意、数据采集传输存储、试验用(yòng)药管理(lǐ)、安全性监测等各个环节，确保每一个环节都能(néng)够提供必要的合规性证据，证明遵循了相关法规和质量管理(lǐ)规范。合规证据链构建的关键要点包括：

（1）形成完整的试验方案设计和伦理(lǐ)审查文(wén)件，如专家咨询意见、方案可(kě)行性分(fēn)析报告、伦理(lǐ)委员会审查批件等；

（2）受试者招募和知情同意过程应当符合伦理(lǐ)學(xué)原则，全程留痕，形成受试者筛选表、知情同意书、宣教材料等文(wén)件；

（3）数据采集、传输、存储各环节应当建立数据管理(lǐ)计划，明确数据标准、编码规范、核查校对流程等，并形成数据修改痕迹、数据备份记录等；

（4）试验用(yòng)药发放回收应当符合方案规定，做好药物(wù)温度监测和运输验证，保留交接单据；

（5）安全性监测和严重不良事件报告应当做到及时、准确、完整，并形成完整的病历、病例报告表、安全性报告等原始记录。

此外，供应商(shāng)管理(lǐ)过程中形成的尽职调查问题清单、风险防控措施、培训记录考核结果、动态评估报告等，也是合规证据链的重要组成部分(fēn)。

总之，只有(yǒu)将供应商(shāng)合规管理(lǐ)与合规证据链构建有(yǒu)机结合，形成全链条、全过程的质量管理(lǐ)，才能(néng)确保DCT项目实施过程中数据和信息真实、可(kě)靠、可(kě)溯源，经得起核查和检查，為(wèi)药物(wù)研发和上市提供高质量的临床数据支持。这需要申办者、研究者、供应商(shāng)等各相关方通力合作，共同践行。